Η Ι Ν Τ Ε Ρ Λ Ε Υ Κ Ι Ν Η 6 και ο Ρόλος της στην ΥΓΕΊΑ Σχολιάστε

Η IL-6  είναι μια ιντερλευκίνη που δρα ως προφλεγμονώδης κυτοκίνη και ως αντιφλεγμονώδης μυοκίνη.Επιπλέον, οι οστεοβλάστες εκκρίνουν IL-6 για να διεγείρουν το σχηματισμό οστεοκλαστών. Τα κύτταρα λείου μυός του μέσου χιτώνα πολλών αιμοφόρων αγγείων παράγουν επίσης IL-6 ως προφλεγμονώδη κυτοκίνη.

Ο ρόλος της IL-6 ως αντιφλεγμονώδους μυοκίνης διαμεσολαβείται μέσω των ανασταλτικών της επιδράσεων στον TNF-άλφα,την IL-1 και την ενεργοποίηση της IL-1ra και IL-10 .

Υπάρχουν κάποιες πρώιμες ενδείξεις ότι η IL-6 μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φλεγμονώδης δείκτης για σοβαρή λοίμωξη COVID-19 με κακή πρόγνωση.

Η IL-6 εκκρίνεται από τα μακροφάγα σε απόκριση σε συγκεκριμένα μικροβιακά μόρια, σχετιζόμενα με παθογόνο μορια ,τα PAMPs. Αυτά τα PAMPς συνδέονται με μια σημαντική ομάδα μορίων ανίχνευσης του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος, που ονομάζονται υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων(PRRs), συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων TLRs.Αυτά υπάρχουν στην κυτταρική επιφάνεια και στα ενδοκυτταρικά διαμερίσματα και προκαλούν ενδοκυτταρικούς καταρράκτες σηματοδότησης που προκαλούν φλεγμονώδη παραγωγή κυτοκίνης.Η IL-6 είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής του πυρετού και της απόκρισης οξείας φάσης.

Η IL-6 είναι υπεύθυνη για τη διέγερση της πρωτεϊνικής σύνθεσης οξείας φάσης, καθώς και για την παραγωγή ουδετερόφιλων στο μυελό των οστών,υποστηρίζει την ανάπτυξη των Β κυττάρων και είναι ανταγωνιστικός στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα. Η IL-6  είναι ικανή να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να ξεκινήσει τη σύνθεση της PGE 2 στον υποθάλαμο , αλλάζοντας έτσι το σημείο ρύθμισης θερμοκρασίας του σώματος. Στους μυς και τον λιπώδη ιστό, η IL-6 διεγείρει την ενεργειακή κινητοποίηση που οδηγεί σε αυξημένη θερμοκρασία σώματος.Στους 4 βαθμούς C, τόσο η κατανάλωση οξυγόνου όσο και η θερμοκρασία του πυρήνα ήταν χαμηλότερες σε IL-6-/- υποδηλώνοντας χαμηλότερη θερμογένεση που προκαλείται από το κρύο σε ποντίκια IL-6-/-.

Ελλείψει φλεγμονής, το 10-35% της κυκλοφορούσας IL-6 μπορεί να προέρχεται από λιπώδη ιστό[η IL-6 παράγεται από τα λιποκύτταρα]και πιστεύεται ότι είναι ένας λόγος για τον οποίο τα παχύσαρκα άτομα έχουν υψηλότερα ενδογενή επίπεδα CRP.

Η IL-6 μπορεί να ασκήσει μια  καταστολή του σωματικού λίπους σε ώριμα ποντίκια, δεδομένου ότι το νοκ-άουτ του γονιδίου IL-6 προκαλεί ώριμη έναρξη παχυσαρκίας.  Επιπλέον, η IL-6 μπορεί να καταστείλει τη σωματική μάζα λίπους μέσω επιδράσεων στο επίπεδο του ΚΝΣ με δράση στον υποθάλαμο και στον οπίσθιο εγκέφαλο.

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η IL-6 στο ΚΝΣ μεσολαβεί εν μέρει στην καταστολή  πρόσληψης τροφής και  σωματικού βάρους με διέγερση του GLP-1.  

Εκτός του ΚΝΣ, φαίνεται ότι η IL-6 διεγείρει την παραγωγή GLP-1 στο ενδοκρινικό πάγκρεας και στο έντερο. Η αμυλίνη είναι μια άλλη ουσία που μπορεί να μειώσει το σωματικό βάρος και μπορεί να αλληλεπιδράσει με την IL-6.

Η ενδορινική χορήγηση IL-6 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την εδραίωση των συναισθηματικών αναμνήσεων που σχετίζεται με τον ύπνο Υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπιδράσεων μεταξύ GLP-1 και IL-6 σε πολλά μέρη του εγκεφάλου. 

Η IL-6 θεωρείται επίσης μια μυοκίνη, μια κυτοκίνη που παράγεται από τους μυς, η οποία είναι αυξημένη ως απόκριση στη μυϊκή σύσπαση.Αυξάνεται σημαντικά με την άσκηση και προηγείται της εμφάνισης άλλων κυτοκινών στην κυκλοφορία. Κατά τη διάρκεια της άσκησης, πιστεύεται ότι δρα με ορμονοειδή τρόπο για να κινητοποιήσει τα εξωκυτταρικά υποστρώματα και να αυξήσει την παροχή του υποστρώματος.

Έχει αποδειχθεί ότι η μείωση της κοιλιακής παχυσαρκίας με την άσκηση σε ανθρώπους ενήλικες μπορεί να αντιστραφεί από  αντίσωμα[τοσιλιζουμάμπη ] που αναστέλλει τον υποδοχέα IL-6. Μαζί με τα ευρήματα ότι η IL-6 προλαμβάνει την παχυσαρκία, διεγείρει τη λιπόλυση και απελευθερώνεται από τους σκελετικούς μύες κατά τη διάρκεια της άσκησης, το εύρημα της tocilizumab υποδεικνύει ότι η IL-6 απαιτείται για την άσκηση για τη μείωση της μάζας του σπλαχνικού λιπώδους ιστού. Τα οστά μπορεί να είναι ένα άλλο όργανο που επηρεάζεται από την IL-6 που προκαλείται από την άσκηση, δεδομένου ότι η ιντερλευκίνη 6 που προέρχεται από τους μύες έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την ικανότητα άσκησης μέσω σηματοδότησης στους οστεοβλάστες.

Άσκηση

Η IL-6 έχει εκτεταμένες αντιφλεγμονώδεις λειτουργίες στο ρόλο της ως μυοκίνη  που βρέθηκε να εκκρίνεται στην κυκλοφορία του αίματος ως απόκριση στις μυϊκές συσπάσεις. Η αερόβια άσκηση προκαλεί συστηματική απόκριση κυτοκίνης, που αυξάνεται κατά τη διάρκεια της μυϊκής άσκησης που ακολουθείται από την εμφάνιση της IL-1ra και της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10. Γενικά, η απόκριση της κυτοκίνης στην άσκηση και τη σήψη διαφέρει σε σχέση με τον TNF-α γιατί  στην άσκηση δεν προηγείται από αύξηση του TNF-α στο πλάσμα. Μετά την άσκηση, η βασική συγκέντρωση IL-6 στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί έως και 100 φορές, αλλά λιγότερο δραματικές αυξήσεις είναι πιο συχνές.

Υπάρχει σημαντικά μεταξύ μυοκυττάρων και  μακροφάγων και σε αντίθεση με την IL-6 στα μακροφάγα[εξαρτάται από την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης NFκB] η ενδομυϊκή έκφραση της IL-6 ρυθμίζεται από ένα δίκτυο καταρρακτών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των μονοπατιών Ca2+/NFAT και γλυκογόνου/p38 MAPK. Έτσι, όταν η IL-6 σηματοδοτεί σε μονοκύτταρα ή μακροφάγα, δημιουργεί μια προ-φλεγμονώδη απόκριση, ενώ η ενεργοποίηση και η σηματοδότηση της IL-6 στους μύες είναι εντελώς ανεξάρτητη από μια προηγούμενη απόκριση TNF ή ενεργοποίηση NFκB και είναι αντιφλεγμονώδης.

Η IL-6 εμφανίζεται στον μυϊκό ιστό και στην κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της άσκησης σε επίπεδα έως και εκατό φορές τα βασικά, όπως σημειώθηκε, και θεωρείται ότι έχει ευεργετική επίδραση στην υγεία και τη σωματική λειτουργία όταν αυξάνεται ως απόκριση στη σωματική άσκηση.

Καθώς η IL-6 αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα της,ξεκινά ένας καταρράκτης μεταγωγής σήματος μέσω ορισμένων μεταγραφικών κινασών Janus (JAKs) και μετατροπέων σήματος STATs.

Εκτός από τον δεσμευμένο στη μεμβράνη υποδοχέα,βρέθηκε  μια διαλυτή μορφή IL-6R (sIL-6R) οπου το σύμπλεγμα sIL-6R/IL-6 διεγείρει την ανάπτυξη νευριτών και να προάγει την επιβίωση των νευρώνων και είναι σημαντικό στην αναγέννηση των νεύρων μέσω της επαναμυελίνωσης.

Ορολος της IL-6 σε ασθένειες

Η IL-6 διεγείρει τις φλεγμονώδεις και αυτοάνοσες διεργασίες σε πολλές ασθένειες όπως σκλήρυνση κατά πλάκας , διαβήτης , αθηροσκλήρωση , κατάθλιψη , νόσος του Αλτσχάιμερ ,συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ,  πολλαπλούν μυέλωμα , καρκίνος προστάτη ,  νόσος Behçet , ρευματοειδής αρθρίτις ,και ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. 

Ως εκ τούτου, υπάρχει ενδιαφέρον για την ανάπτυξη αντι-IL-6 παραγόντων ως θεραπεία έναντι πολλών από αυτές τις ασθένειες.  Η πρώτη εγκεκριμένη από τον FDA θεραπεία anti-IL-6 ήταν για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Καρκίνος

Η IL-6, φάνηκε να έχει ρόλους στη ρύθμιση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου,παραγωγή καρκινικών κυττάρων που μοιάζουν με βλαστοκύτταρα, μετάσταση μέσω της προς τα κάτω ρύθμισης της Ε-καντερίνης και της αλλοίωσης της μεθυλίωσης του DNA στον καρκίνο του στόματος.  Οι ασθενείς με προχωρημένο μεταστατικό καρκίνο έχουν υψηλότερα επίπεδα IL-6 στο αίμα τους. Σε καρκίνο του παγκρέατος , με σημειωμένη αύξηση της IL-6 οι  ασθενείς έχουν χαμηλά ποσοστά επιβίωσης.

Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

Η IL-6 έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε διάφορες νευρολογικές ασθένειες [επιγενετική τροποποίηση εντός του εγκεφάλου] ενεργοποιεί το μονοπάτι PI3K και ενας στόχος αυτής της οδού είναι η κινάση πρωτεΐνης Β (PKB). Το ενεργοποιημένο με IL-6 ΡΚΒ [επάγει την περμεθυλιώσει ] φωσφορυλιώνει τη μεθυλτρανσφεράση DNA-1 (DNMT1)και μειώνει την έκφραση της. 

Η επαγωγή επιγενετικής τροποποίησης από την IL-6 έχει προταθεί ως μηχανισμός στην παθολογία της σχιζοφρένειας μέσω της υπερμεθυλίωσης και καταστολής του προαγωγέα GAD67 που οδηγει σε μειωμένα επίπεδα τα οποία παρατηρούνται στον εγκέφαλο ατόμων με σχιζοφρένεια. Ο GAD67  εμπλέκεται στην παθολογία της σχιζοφρένειας με επίδραση σε GABA και νευρικές ταλαντώσεις.

Γήρανση

Η IL-6 βρίσκεται συνήθως στους παράγοντες  που σχετίζονται με γήρανση (SASP) που εκκρίνονται από τα γηρασμένα κύτταρα (τοξικός κυτταρικός τύπος που αυξάνεται με τη γήρανση).Ο καρκίνος που αυξάνεται με την ηλικία προωθείται κυρίως μέσω των δράσεων  SASP,μεταλλοπρωτεϊνασών, IL-6 και IL-8.Η IL-6 και το IL-8 είναι τα πιο  ισχυρά χαρακτηριστικά του SASP.

Κατάθλιψη και μείζονα καταθλιπτική διαταραχή 

Οι επιδράσεις της IL-6 στην κατάθλιψη διαμεσολαβούνται μέσω της καταστολής της έκφρασης του BDNF στον εγκέφαλο. Το DNMT1 υπερμεθυλιώνει τον προαγωγέα BDNF και μειώνει τα επίπεδα του BDNF. Η αλλιωμένη λειτουργία του BDNF έχει εμπλακεί στην κατάθλιψη, που πιθανότατα οφείλεται σε επιγενετική τροποποίηση μετά από ανοδική ρύθμιση της IL-6. BDNF είναι ένας νευροτροφικός παράγοντας που εμπλέκεται στο σχηματισμό, την πυκνότητα και τη μορφολογία της στήλης στους νευρώνες,οποτε η μείωση του BDNF,  μπορεί να προκαλέσει μειωμένη συνδεσιμότητα στον εγκέφαλο. Η κατάθλιψη χαρακτηρίζεται από αλλοιωμένη συνδεσιμότητα, ιδιαίτερα μεταξύ περιφερικού φλοιού και ιππόκαμπου. Ο πρόσθιος περιφερικός φλοιός είναι υπεύθυνος για την ανίχνευση ασυμφωνιών μεταξύ προσδοκίας και αντιληπτής εμπειρίας.  Επομένως, η αλλαγμένη συνδεσιμότητα του πρόσθιου περιφερικού φλοιού στην κατάθλιψη μπορεί να προκαλέσει αλλοιωμένα συναισθήματα μετά από ορισμένες εμπειρίες, οδηγώντας σε καταθλιπτικές αντιδράσεις. Αυτή η τροποποιημένη συνδεσιμότητα προκαλείται από την IL-6 και την επίδρασή της στην επιγενετική ρύθμιση του BDNF.

Πρόσθετα προκλινικά και κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ουσία P[SP] και η IL-6 μπορεί να δράσουν από κοινού για την προώθηση της μείζονος κατάθλιψης.  Η SP[νευροδιαβιβαστής-κυτοκίνη] συν-μεταδίδεται με BDNFκαι  με την IL-6  μετριάζουν  το BDNF σε περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με αρνητικά συναισθήματα και μνήμη. Σε κυτταρικό επίπεδο, η SP έχει σημειωθεί ότι αυξάνει την IL-6 μέσω των οδών κινάσης PI-3K, p42/44 και p38 MAP. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η πυρηνική μετατόπιση του NF-κB ρυθμίζει την υπερέκφραση της IL-6 σε κύτταρα που διεγείρονται από SP. Το αντίσωμα IL-6 sirukumab υποβάλλεται τώρα σε κλινικές δοκιμές κατά της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής.

Ασθμα

Η παχυσαρκία είναι ένας γνωστός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαρού άσθματος. Πρόσφατα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η φλεγμονή που σχετίζεται με την παχυσαρκία, πιθανώς μεσολαβούμενη από την IL-6, παίζει ρόλο στην πρόκληση κακής πνευμονικής λειτουργίας και αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη παροξύνσεων άσθματος.

ΠΗΓΗ: Η ερευνητική ομάδα του Κωνσταντίνειου